Omega-3 un iekaisums. Kas notiek organismā iekaisuma laikā un kā?
Droši vien būtu grūti atrast cilvēku, kurš vismaz reizi dzīvē nebūtu saskāries ar iekaisumu. Pašlaik, iespējams, vienkāršākais un visizplatītākais veids, kā ārstēt iekaisumu un mazināt tā izraisītās sāpes, ir nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), t. i., aspirīns, ibuprofēns, diklofenaks utt. Tomēr tikai retais zina, ka EPA un DHA var būt tikpat efektīvas kā iepriekš minētās zāles, īpaši hroniska iekaisuma (piemēram, reimatoīdā artrīta) ārstēšanā un tā izraisīto sāpju nomācēšanā. Kā tas notiek?
Kas notiek iekaisuma laikā?
Neatkarīgi no iekaisuma cēloņa, tā aktīvā fāze vienmēr ietver četrus galvenos posmus:
1. Palielinās asinsapgāde iekaisuma skartajā zonā.
2. Kapilāru caurlaidība palielinās. Citiem vārdiem sakot, palielinās starpšūnu telpas starp šūnām, kas veido kapilāru (endotēliju), t. i., endotēlija šūnas saraujas. Pateicoties tam, lielas molekulas, kas normālos apstākļos nevar iziet no kapilāra caur endotēliju, to dara viegli. Tādējādi ūdenī šķīstoši iekaisuma mediatori nonāk iekaisuma bojātajos audos.
3. Notiek leikocītu migrācija. Leikocīti, noteiktu vielu (ķīmoatraktantu) un endotēlija adhēzijas molekulu, kas izdalās no iekaisuma vietas, ietekmē pārvietojas no kapilāriem uz audiem. Nonākot audos, tie virzās uz iekaisuma vietu.
4. Leikocītu izdalītie iekaisuma mediatori. Leikocīti, kas migrē uz iekaisuma vietu, izdala dažādus iekaisumu veicinošus mediatorus atkarībā no skarto šūnu veida, iekaisuma stimula izcelsmes, bojāto audu anatomiskās atrašanās vietas un iekaisuma reakcijas stadijas: lipīdu mediatorus (piemēram, prostaglandīnus, leikotriēnus), peptīdu mediatorus (piemēram, citokīnus), reaktīvās skābekļa sugas (piemēram, superoksīda radikāļus), aminoskābju savienojumus (piemēram, histamīnu) un dažādus enzīmus (piemēram, proteāzes). Visi šie savienojumi parasti kalpo kā saimnieka aizsardzība pret iekaisuma stimulu. Tomēr, ja tie tiek ražoti vai regulēti nepareizi, tie var bojāt veselos audus un izraisīt slimības. Daži no šiem iekaisuma mediatoriem var pastiprināt iekaisuma procesu, piemēram, darbojoties kā ķīmijatraktanti. Citi, piemēram, interleikīns-6, var palikt iekaisušajos audos un izraisīt sistēmisku iedarbību.[1]
Kādi simptomi pavada iekaisumu?
Tie ir apsārtums, pietūkums, karstums, sāpes un funkcijas zudums. Piemēram, sastiepjot kāju, tā pietūkst, kļūst sarkana, karsta un sāpīga, un tās funkcija ir traucēta, apgrūtinot staigāšanu.
Kā darbojas sāpju un iekaisuma zāles (nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi)?
Lai saprastu, kā omega-3 taukskābes palīdz mazināt iekaisumu un sāpes, vispirms ir jāiedziļinās nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nedaudz vienkāršākajā darbības mehānismā.
NPL darbojas, bloķējot enzīmus, ko sauc par ciklooksigenāzēm (COX). Šie enzīmi no arahidonskābes (omega-6 saimes pārstāves) membrānas fosfolipīdos ražo eikozanoīdus, kas regulē daudzas normālas organisma funkcijas (kuņģa gļotādas aizsardzību, nieru darbību, asins recēšanu utt.). Dažiem eikozanoīdiem piemīt iekaisumu veicinoša iedarbība, izraisot sāpes un drudzi. Ilgu laiku tika uzskatīts, ka COX-1 ir atbildīgs par eikozanoīdiem, kas regulē fizioloģiskās organisma funkcijas, savukārt COX-2 ir atbildīgs par iekaisumu veicinošajiem, kas tiek aktivizēti tikai iekaisuma laikā un parasti ir atrodami tikai dažos orgānos un audos (nierēs, smadzenēs, sieviešu reproduktīvajos orgānos). Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka COX-2 ir ļoti plaši izplatīts organismā un var būt atrodams daudzos orgānos, izņemot dažus izņēmumus, piemēram, sirdī.[2] Šīs zināšanas liek mums pārskatīt COX-1 un COX-2 novērtējumu, NPL ieguvumus/kaitējumu un mudina apzināties, ka šo ciklooksigenāzes izoenzīmu loma un to blokāde ir jāizvērtē daudz sarežģītākā veidā.
Kā rodas NPL blakusparādības?
NPL mērķis ir pēc iespējas selektīvāk bloķēt COX-2 un tādējādi, samazinot tā saražoto iekaisuma eikozanoīdu (prostaglandīnu) daudzumu, nomākt sāpes un iekaisumu. Tomēr NPL lietošana izraisa vairākas blakusparādības. Lielākā daļa no tām rodas tāpēc, ka NPL bloķē ne tikai COX-2 (“slikto”), bet arī COX-1 (“labo”). Tas samazina COX-1 saražoto prostaglandīnu daudzumu, kas veic tādas svarīgas funkcijas kā kuņģa gļotādas šūnu aizsardzība, nieru darbības, asinsvadu lūmena, bronhu lūmena, asins recēšanas regulēšana un daudzas citas.[3] Šo iemeslu dēļ NPL lietošana ir saistīta ar paaugstinātu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas, nieru disfunkcijas, apgrūtinātas elpošanas, izsitumu, auglības problēmu u.c. risku. Tika uzskatīts, ka, izstrādājot NPL, kas bloķētu tikai COX-2 (atcerieties, ka šī enzīma līmenis paaugstinās iekaisuma laikā un tas ir atbildīgs par prostaglandīnu sintēzi, kas izraisa iekaisumu un sāpes), lielākā daļa NPL izraisīto blakusparādību, īpaši kuņģa-zarnu trakta asiņošanas, tiks novērstas. Tas izdevās, bet tikai daļēji. Radās vēl viena problēma: selektīvo COX-2 inhibitoru lietošana ievērojami palielināja trombu veidošanās risku un kardiovaskulāro notikumu (insultu, sirdslēkmju, trombozes) skaitu.
Kāpēc tas notika? Tāpēc, ka tika izjaukts līdzsvars starp COX-1 un COX-2, kā arī to saražotajiem eikozanoīdiem, kuriem ir pretēja iedarbība: asinsvadu endotēlija saražotais prostaciklīns COX-2 darbības rezultātā paplašina asinsvadus un kavē trombocītu agregāciju (adhēziju, salipšanu), savukārt trombocītos esošais COX-1 ražo tromboksānu A2, kam ir pretēja iedarbība – sašaurina asinsvadus un veicina trombocītu agregāciju. Kad prostaciklīna ražošana tiek bloķēta ar medikamentiem, vairs nav neviena, kas varētu pretoties tromboksāna A2 iedarbībai, un asins recekļiem kļūst vieglāk veidoties.[4]
Runājot par iekaisuma mehānismu, ļoti svarīgi pieminēt arī lipoksigenāzes (LOX) dzimtas enzīmus, kas arī metabolizē taukskābes. Lipoksigenāzes no arahidonskābes ražo leikotriēnus. Tie tiek klasificēti kā iekaisuma mediatori un tiem ir īpaši svarīga loma akūta iekaisuma un alerģijas laikā. Leikotriēni izraisa asinsvadu un bronhu gludo muskuļu spazmas, palielina asinsvadu sieniņu caurlaidību un lielos daudzumos tiek ražoti išēmiskas sirds slimības, bronhiālās astmas, alerģiju u.c. gadījumos [5]. NPL lietošana nesamazina leikotriēnu veidošanos, un dažos gadījumos to pat palielina. [6] Tiek uzskatīts, ka tas var būt tādu NPL blakusparādību kā elpas trūkuma un alerģisku reakciju cēlonis. Tādējādi NPL ir virkne trūkumu.
Kā omega-3 taukskābes ietekmē iekaisumu?
Omega-3 taukskābes, tāpat kā arahidonskābe, ir atrodamas šūnu membrānas fosfolipīdos un konkurē kā COX un LOX substrāti. EPA, tāpat kā arahidonskābe, tiek izmantota COX un LOX eikozanoīdu ražošanai, taču tiem ir daudz vājāka iekaisumu veicinoša iedarbība nekā tiem, kas iegūti no arahidonskābes.[7] Ir arī ļoti svarīgi pieminēt, ka resolvīni un līdzīgas vielas, piemēram, protektīni, tiek sintezētas no EPA un DHA, izmantojot ciklooksigenāzi un lipoksigenāzi, kurām ne tikai piemīt pretiekaisuma iedarbība, bet arī palīdz organismam atjaunoties, veicinot ātrāku iekaisuma atlikumu izvadīšanu un gļotādu pretmikrobu aizsardzību.[8][9][10] Interesanti, ka pat lietojot NPL, tie bloķē ciklooksigenāzes, un tās vairs nevar saistīt arahidonskābi, bet spēj sintezēt resolvīnus no EPA un DHA.[11] Turklāt ir pierādīts, ka DHA kavē COX-2 sintēzi, neietekmējot COX-1 sintēzi.[12]
1] Kalders PC. Omega-3 taukskābes un iekaisuma procesi. Uzturvielas. 2010. gada marts; 2(3):355–74. doi: 10.3390/nu2030355. Epub 2010. gada 18. marts. PMID: 22254027; PMCID: PMC3257651.
[2] Zidar N, Odar K, Glavac D, Jerse M, Zupanc T, Stajer D. Ciklooksigenāze normālos cilvēka audos — vai COX-1 tiešām ir konstitutīva izoforma un COX-2 ir inducējama izoforma? J Cell Mol Med. 2009. gada septembris;13(9B):3753-63.
[3] Millers, Stīvens B. "Prostaglandīni veselībā un slimībās: pārskats." Semināri artrīta un reimatisma jomā. 36. sēj. 1. nr. WB Saunders, 2006. g.
[4] Bings, Ričards Dž., un Magdalēna Lomņicka. "Kāpēc ciklooksigenāzes-2 inhibitori izraisa kardiovaskulārus notikumus?" Amerikas Kardioloģijas koledžas žurnāls 39.3 (2002): 521.–522.
[5] Džo-Vatanabe A., Okuno T., Jokomidzo T. Leikotriēnu loma kā potenciāli terapeitiski mērķi alerģisku traucējumu gadījumā. Int J Mol Sci. 2019. gada 22. jūlijs; 20(14):3580. doi: 10.3390/ijms20143580. PMID: 31336653; PMCID: PMC6679143.
[6] Robinsons, Dr. Eikozanīdi, iekaisuma un pretiekaisuma līdzekļi. Clin Exp Rheumatol. 1989. g. septembris–oktobris; 7, 3. pielikums: S155–61. PMID: 2691152.
[7] Bagga D, Wang L, Farias-Eisner R, Glaspy JA, Reddy ST. No omega-6 un omega-3 polinepiesātinātajām taukskābēm iegūto prostaglandīnu atšķirīgā ietekme uz COX-2 ekspresiju un IL-6 sekrēciju. Proc Natl Acad Sci US A. 2003. gada 18. februāris; 100(4):1751-6. doi: 10.1073/pnas.0334211100. Epub 2003. gada 10. februāris. PMID: 12578976; PMCID: PMC149905.
[8] Serhans K. N., Čiangs N., Van Dīks T. E. Iekaisuma mazināšana: divkārši pretiekaisuma un iekaisuma procesus veicinoši lipīdu mediatori. Nat Rev Immunol. 2008. gada maijs; 8(5):349–61. doi: 10.1038/nri2294. PMID: 18437155; PMCID: PMC2744593.
[9] Kohli P, Levy BD. Rezolvīni un protektīni: iekaisuma risinājumu mediatori. Br J Pharmacol. 2009. gada oktobris;158(4):960–71.
[10] Serhans K. N., Čiangs N., Van Dīks T. E. Iekaisuma mazināšana: divkārši pretiekaisuma un iekaisuma procesus veicinoši lipīdu mediatori. Nat Rev Immunol. 2008. gada maijs; 8(5):349–61. doi: 10.1038/nri2294. PMID: 18437155; PMCID: PMC2744593.
[11] Serhans, Čārlzs N. u. c. "Resolvīni: aspirīna terapijas ierosinātu omega-3 taukskābju transformācijas shēmu bioaktīvu produktu saime, kas neitralizē iekaisuma signālus." Eksperimentālās medicīnas žurnāls 196,8 (2002): 1025–1037.
[12] Massaro M, Habib A, Lubrano L, Del Turco S, Lazzerini G, Bourcier T, Weksler BB, De Caterina R. Omega-3 taukskābes dokozaheksaenoāts vājina endotēlija ciklooksigenāzes-2 indukciju, inhibējot gan NADP(H) oksidāzi, gan PKC epsilonu. Proc Natl Acad Sci US A. 2006. gada 10. oktobris;103(41):15184-9. doi: 10.1073/pnas.0510086103. Epub 2006. gada 3. oktobris. Kļūdu labojums: Proc Natl Acad Sci US A. 2007. gada 1. maijs;104(18):7729. PMID: 17018645; PMCID: PMC1622797.
[13] Calder PC. Omega-3 taukskābes un iekaisuma procesi. Uzturvielas. 2010. gada marts;2(3):355–74.
[14] Calder PC. Omega-3 taukskābes un iekaisuma procesi. Uzturvielas. 2010. gada marts;2(3):355–74.
[15] Ye J, Ghosh S. Omega-3 PUFA salīdzinājumā ar NPL sirds iekaisuma profilaksei. Front Cardiovasc Med. 2018. gada 23. oktobris; 5:146. doi: 10.3389/fcvm.2018.00146. PMID: 30406113; PMCID: PMC6205954.
[16] Maroon, Joseph Charles un Jeffrey W. Bost. "ω-3 taukskābes (zivju eļļa) kā pretiekaisuma līdzeklis: alternatīva nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem diskogēnu sāpju gadījumā." Surgical neurology 65.4 (2006): 326-331.